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新研究使得产生全身免疫防御成为可能,紧急免

日期:2020-01-01编辑作者:科技科学

在接下来的几个月中,数百万人将接种疫苗以便能够阻止流感病毒感染,以及随之而来的发烧、疼痛和鼻塞。但是,一次疫苗注射如何引发一种从头到脚保护人体的免疫反应?

传统疫苗的研发以疫病预防为目的,理论上当动物处于疫病或非健康状态时不宜接种疫苗。但生产上常常采取紧急接种疫苗来避免疫病扩散或用于疫病治疗,如临床上发生猪瘟、猪伪狂犬和鸡新城疫等病毒性疫病时,合理接种疫苗往往可在接种后2-3天内控制疫病,而且对发病动物也能起到很好的治愈效果。那么疫苗作为治疗的潜在作用机理是什么?由于疫病发生后机体免疫系统必然已感应到病原的存在,此时注射疫苗已不再以激活特异性免疫为主要目的(当然也有此作用,而且该作用对疾病的转归起重要作用,但这里不作阐述)。个人认为主要通过以下几点发挥治疗作用:

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图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.08.024。

一是迅速占领靶器官,病原体入侵机体后,病原体通常会在入侵位点迅速增殖并释放到血液或淋巴以形成病毒血症,再通过血液循环到达全身所有亲嗜器官,以使其达到最大的繁衍。此时以数倍甚至数十倍的疫苗剂量进行紧急注射,其目的在于利用大量的疫苗毒可迅速占领末被感染靶器官,或与野毒竞争靶细胞受体和细胞内部资源,从而抑制野毒的扩散、避免全身性感染发生,所以紧急接种通常以弱毒疫苗进行。以猪伪狂犬为例,伪狂犬首免通常采取滴鼻方式进行,其中一主要目的就是让疫苗毒在咽部黏膜和扁桃体定殖,而该位点是伪狂犬病毒最先感染靶位,因此,一旦疫苗毒占领该靶位,野毒感染的成功率就大大降低。

如今,美国哈佛大学文理学院系统生物学中心的Nicolas Chevrier说,答案部分上在于疫苗接种几小时内,一种抗病毒信号在全身扩散从而让记忆T细胞驻留在多种组织中。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Organism-Level Analysis of Vaccination Reveals Networks of Protection across Tissues”。

二是诱导干扰素产生,干扰素可诱导相邻细胞表达抗病毒蛋白,以阻止病毒在该细胞中的复制和增殖,此外,干扰素还有免疫调理的作用。我们知道猪瘟和鸡新城疫疫苗都具有很强的诱导干扰素产生的作用(伪狂犬病毒也可诱导干扰素产生,但疫苗毒是否有该作用未知)。举个有趣的例子,有人尝试用鸡新城疫疫苗成功治愈猪瘟和猪传染性胃肠炎,这看似风马牛不相及,但我们不防简单分析一下:首先,病毒诱导干扰素的产生,主要是通过细胞内的Toll样受体感应病毒核酸或病毒复制过程中形成的双链RNA/DNA并与之结合,进而介导抗病毒效应基因的表达,即病毒需进入到细胞并暴露核酸后才能诱导干扰素的产生,问题在于:猪源细胞上是否具有新城疫病毒的细胞受体?已知猪瘟病毒受体主要为硫酸乙酰肝素和层粘连蛋白,而新城疫病毒的受体为垂液酸(3Gal和6Gal),尽管两者各自的受体不同,但垂液酸受体几乎存在于所有细胞表面,也就是说新城疫病毒是有可能进入猪源细胞内并诱导干扰素的产生(考虑到种属特异性,其能否进入猪源细胞并复制仍需试验证实),如果事实如此,这便可以解释为什么鸡新城疫疫苗对猪瘟和猪传染性胃肠炎皆有治疗作用。

Chevrier说,“这项研究的起始点是我们如何在整个有机体的水平上研究免疫系统。免疫系统存在于人体的每个器官:肺部、心脏和皮肤,从而使得研究免疫系统在整个有机体中如何运作是非常具有挑战性的。之前的研究是孤立的。比如,人们仅研究肺部,或者仅研究血液。”

三是增强非特异性免疫,疫苗抗原对于机体来说属于异体蛋白,且不论抗原激活特异性免疫应答的作用,大量异体蛋白注射到机体通常会激发机体的免疫排斥反应,加上某些疫苗佐剂具有免疫增强作用,因而注射过量的疫苗从客观激发了机体的整体免疫应答。

为了找到答案,Chevrier和同事们寻求两种牛痘病毒---一种是致命性的牛痘病毒毒株,另一种是用于制备疫苗的的灭活的牛痘病毒毒株---的帮助。

其实在人医上关于治疗性疫苗的研究最早可追朔到1960年。由于某些疾病如癌症、HIV、阿尔茨海默病(老人性痴呆)等本身并不能有效激活免疫系统,治疗性疫苗的目的在于强迫免疫系统识别这些病原或癌细胞。有关该类疫苗的研究主要包括以下几个类型:

他说,“为了验证我们的想法,我们想要比较单独接种疫苗、单独感染和接收疫苗接种的个人遭受感染时触发的多种类型的免疫反应。利用这种比较方法,我们可以询问:当在皮肤上接种疫苗时,这种免疫反应是保持在局部还是在变成全身性的?如果是全身性的话,它会扩散多远和多快?这是关于免疫系统在全身水平上的内部工作机制的基础问题。” 这些研究人员首先对小鼠进行疫苗接种来研究它们的免疫系统如何对这种疫苗作出反应,随后让这些相同的小鼠接触这种牛痘病毒的致命性毒株以便研究这种毒株如何触发它们的免疫防御。

抗原或肿瘤细胞疫苗:一些研究者利用病原体或癌细胞特异性抗原(由自身摘除的癌细胞获得)制备疫苗以促进免疫系统对癌细胞的免疫应答。

Chevrier说,“我们很高兴地看到我们的方法奏效了。我们能够在全身范围内首次观察和追踪免疫过程。基于这些发现,我们发现了两种新的对宿主至关重要的免疫保护机制。首先,我们发现在疫苗接种几小时内,一种被称作I型干扰素的抗病毒分子在全身出现了,这就好似身体的免疫防御为了赢得这场战斗,正在期待它的病毒对手的下一步行动。” 他解释道,I型干扰素在免疫接种位点产生,并快速地通过血液扩散到大多数组织中。 Chevrier说,多年来,科学家们认为干扰素仅在局部对一种免疫触发物产生免疫反应,但是这项新的研究提示着它实际上可能在激活多种组织的抗病毒基因中发挥着重要作用,从而有助它们抵抗感染。相比之下,保护性反应似乎更多地局限于几种器官中。

树突状细胞疫苗:树突状细胞存在于外周循环系统中,可识有效别病原并递呈至淋巴细胞,最终让淋巴细胞清除病原。研究者将体内的树突状细胞分离出来并通过特殊的培养方法让其与灭活的肿瘤细胞或病毒接触,使其识别病原并致敏后再注射回体内,最终使树突状细胞能够更高效地捕获抗原或识别癌细胞,这也是目前治疗癌症比较热衷的生物疗法。

Chevrier说,“这种保护性反应似乎更多地局限于病毒存在的部位。在我们的测试中,这种病毒感染是通过肺部进行的,并且非常快地扩散到肝脏和脾脏。但是,通过疫苗接种触发的免疫防御非常高效地阻止存在在那里的病毒。我们发现记忆T细胞在接受指令后驻留在这些组织中,并且准备抵抗潜在的再次感染。”

DNA疫苗:免疫系统在刚接触病原体时能够有迅速致敏,但过后其敏感性会渐渐下降,某些DNA疫苗可以使机体的免疫系统长时间保持活跃状态。

这一发现驳斥了人们普遍接受的看法,即这些记忆T细胞能够通过在全身循环流通最有效地抵抗感染。然而,近年来,有证据表明这些驻留在组织中的记忆T细胞可能比最初认为的更加强效和更加广泛。

尽管研究者对上述治疗性疫苗的研究做了大量工作,但治疗性疫苗要达到临床应用还有很长的路要走。相比之下,虽然临床兽医采取紧急接种作为治疗手段的确可以减少疫病造成的损失(如果处理不当也会加重病情),但毕竟拿预防性疫苗用于治疗有悖于常理,而且其中具体机制还没被深入研究(或许已有研究但不宜报道)。更重要的是,当机体内疫苗毒与野毒同时存在和繁殖时,是否会增加病毒重组的风险?同一个细胞是有可能同时感染两个同种或不同种病毒的,已有报道发现PRRS弱毒疫苗毒株与野毒株发生重组的证据。此外,即便疫苗治愈了疫病,康复动物仍可能在较长一段时间内排毒。因此,这些生物安全问题是我们兽医必需重视的。

Chevrier说,“它们曾被认为是局部的保护者。人们之前认为当你在皮肤上接种疫苗时,这些记忆T细胞驻留在皮肤中,但是我们发现它们在整个身体中更加广泛地驻留着,即作为全身性保护者发挥作用。因此,一旦这种病毒侵入肝脏或脾脏,这些记忆T细胞被完美地调动起来来抵抗这种病毒感染的扩散。”

他补充道,“我们的概念验证研究表明能够在哺乳动物的全身水平上观察和研究免疫系统,而不是一次仅针对一种或几种组织。这就是说,如今还需付出很多努力在与健康和疾病相关的其他免疫过程中验证这种想法。”

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